Последние достижения и механизм действия астаксантина при офтальмологических заболеваниях

Абстрактно:

Астаксантин (АСТ) представляет собой встречающийся в природе каротиноид, который обладает сильным антиоксидантным, противовоспалительным и антиапоптозным действием и используется для профилактики рака. Появляется все больше доказательств того, что АСТ обладает множественными защитными эффектами против различных заболеваний глаз. В данной статье рассматривается функция и потенциальный механизм АСТ при синдроме сухого глаза, кератите, катаракте, диабетической ретинопатии, возрастной дегенерации желтого пятна, высоком внутриглазном давлении и других глазных заболеваниях. Он обеспечивает теоретическую основу для клинического применения АСТ в качестве потенциального нутрицевтика.

1. Введение

Астаксантин (АСТ) представляет собой жирорастворимый красно-оранжевый каротиноидный пигмент, принадлежащий к группе каротиноидов, называемых ксантофиллами. В 1938 г. Kuhn и соавт. Первоначально AST был обнаружен у омаров как источник пигмента в аквакультуре. Он был обнаружен в различных микроорганизмах и морских организмах, таких как дрожжи, микроводоросли, лосось и криль, а также в растениях, таких как листья, цветы, плоды и перья, играя роль в основном в цветопередаче. В 1991 году АСТ был одобрен в качестве пищевой добавки, и его биологическая активность, антиоксидантные свойства и физиологические свойства как предшественника витамина А были зарегистрированы у крыс и рыб. Химическое название АСТ — 3,3'-дигидрокси-4,4'-дикето-бета, бета'-каротин. Он имеет вытянутую структуру с полярными участками на обоих концах ионного кольца, что дает ему возможность нейтрализовать свободные радикалы. В середине также есть неполярная зона, состоящая из ряда углерод-углеродных двойных связей, называемых «сопряжением». По сравнению с 11 β -каротином AST с 13 сопряженными двойными полиненасыщенными связями обладает уникальными химическими свойствами, молекулярной структурой и светопоглощающими свойствами. Гидроксильная группа на 3,3' βПоложение и кетоновая часть каждого иононового кольца делают молекулу AST более полярной, значительно усиливая ее мембранную функцию. Полярно-неполярно-полярная структура молекулы AST позволяет ей точно соответствовать полярно-неполярно-полярным областям клеточной мембраны. По сравнению с другими каротинами АСТ имеет несколько общих физиологических и метаболических активностей.

Благодаря специфической биологической структуре АСТ может играть важную роль в различных биологических процессах, таких как антиоксидантные, противовоспалительные, антиапоптотические и противораковые процессы; он выполняет ряд биологических функций, таких как защита сердечно-сосудистой системы, замедление развития диабетической нефропатии и повреждения печени, наличие свойств против ожирения и повышение иммунитета. В настоящее время АСТ стала горячей темой исследований, и несколько недавних исследований подчеркнули потенциальную защитную роль АСТ при глазных заболеваниях. Хотя AST не присутствует в сетчатке, например, лютеин и зеаксантин, он может избирательно пересекать BRB и защищать клетки сетчатки от окислительного повреждения. Кроме того, значительно улучшился прогноз различных заболеваний глаз, в том числе заболеваний глазной поверхности (сухой глаз и кератит), заболеваний глазного дна (диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация желтого пятна и ишемия), катаракты и заболеваний зрительного нерва.

В нашем обзоре мы систематически обобщили и выделили защитные эффекты АСТ при заболеваниях глаз. Далее обсуждались эффекты АСТ на клетки ткани глаза и его молекулярные механизмы, такие как регуляция антиоксидантов и активация антиоксидантов, регуляция иммунного ответа, предотвращение повреждения клеток и регуляция апоптоза. В этой обзорной статье обсуждались терапевтические возможности и польза АСТ для здоровья при глазных заболеваниях.

2. Основные биологические активности АСТ

2.1. Антиоксидантная активность

Окислительный стресс вызывается дисбалансом окисления или антиоксидантной реакции в клетках, что способствует выработке избыточных активных форм кислорода и свободных радикалов. Избыточные окислительные факторы являются важным медиатором в патологическом процессе заболеваний. Они могут реагировать с белками, липидами и ДНК посредством цепной реакции, вызывая инактивацию белков, окисление липидов и повреждение ДНК, вызывая многие заболевания. Структура АСТ определяет его сильную антиоксидантную способность. Полиеновая цепь может улавливать свободные радикалы в клеточной мембране, а терминальное кольцо может улавливать свободные радикалы внутри и снаружи клеточной мембраны. Следовательно, АСТ защищает структуру мембраны, нейтрализуя синглетный кислород, предотвращая цепные реакции и ингибируя перекисное окисление липидов (ПОЛ), тем самым усиливая функцию антиоксидантных ферментов. AST может повышать уровни антиоксидантов каталазы (CAT), супероксиддисмутазы (SOD) и глутатионпероксидазы (GPx) в гиппокампе крыс с диабетом 2 типа, тем самым увеличивая антиоксидантную способность гиппокампа. Кроме того, другое исследование показало, что AST может значительно повышать активность GPx и SOD, защищая гепатоциты мышей от окислительного повреждения с помощью перекиси водорода. Фахри и др. также обнаружили, что АСТ может повышать экспрессию глутатион-S-трансферазы.α 1 (GST- α 1), который усиливает биологическую защиту от повреждения окислительным стрессом посредством активации сигнального пути протеинкиназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK) in vitro и in vivo.

2.2. Противовоспалительная активность

Воспаление представляет собой сложную серию иммунных реакций, которые действуют как защитный механизм хозяина или ответ на повреждение организма при инициировании процесса восстановления тканей. Однако чрезмерное или неконтролируемое воспаление вредно для хозяина и может привести к повреждению клеток и тканей хозяина. АСТ является сильным антиоксидантом, который может предотвратить воспаление биологической системы. Он играет важную роль в предотвращении прогрессирования заболеваний центральной нервной системы и защите от острых и хронических воспалительных поражений органов (легких, почек и печени). Дальнейшие исследования показали, что AST блокирует сигнальный путь, зависимый от ядерного фактора каппа-B (NF- κ B); он также предотвращает экспрессию генов нижестоящих медиаторов воспаления, таких как интерлейкин-1.β (ИЛ-1β ) , интерлейкин -6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли- α ( ФНО- α ). Он подавляет уровни воспалительных факторов (TNF- α и IL-6) посредством ингибирования митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и путей, активируемых ядерным фактором, что предотвращает острое повреждение легких. Кроме того, АСТ может снижать экспрессию интерлейкина-8 в инфицированных эпителиальных клетках желудка. Более того, Хан и соавт. обнаружили, что AST предотвращает повреждение печени, вызванное этанолом, путем прямого связывания с сайтом связывания ДНК STAT3 и ингибирования его активности; это уменьшает воспалительные реакции.

2.3. Антиапоптозная активность

Недавние исследования показали, что апоптоз связан со многими заболеваниями, такими как аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные заболевания, опухоли , СПИД и синдром полиорганной дисфункции. AST может модифицировать некоторые ключевые апоптотические белки для предотвращения возникновения сопутствующих заболеваний. Ковшик и др. сообщили, что AST может способствовать апоптозу клеток в моделях плоскоклеточной карциномы полости рта и играет роль супрессора опухоли, подавляя некодирующие РНК, miR-21 и HOTAIR через путь PI3K/Akt. АСТ может индуцировать антиапоптозную активность классическим митохондриальным путем, который тесно связан с активными формами кислорода (АФК), Bax, Bcl-2, P53 и другими молекулами. Например, AST может защищать эпителиальные клетки почечных канальцев от острого повреждения путем подавления проапоптотических белков P53 и Bax и повышения экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2. Нагиб сообщил о большей антиоксидантной активности АСТ по сравнению с другими каротиноидами, такими как α -каротин, ликопин, лютеин и β -каротин. Исследования in vivo и in vitro на крысах показали, что АСТ влияет на иммунитет; однако клинических исследований на людях не проводилось.

3. Глазные болезни

3.1. Клиническое исследование

Доклинические и клинические данные подтверждают потенциальное использование АСТ для профилактики и лечения ряда глазных заболеваний. Существующие клинические исследования, касающиеся ТЧА, в первую очередь сосредоточены на синдроме сухого глаза (ССГ) и возрастной дегенерации желтого пятна (ВМД).

Возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD) является ведущей причиной нарушения зрения и слепоты в некоторых развивающихся и развитых странах среди людей в возрасте старше шестидесяти пяти лет. ARMD характеризуется наличием клеток пигментного эпителия сетчатки (RPE) в поврежденной макуле, что приводит к потере фовеолярных фоторецепторов. Прием АСТ приводит к предотвращению и торможению прогрессирования сухого ВМД. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) показало, что добавки с каротиноидами и антиоксидантами (включая витамин С (180 мг), лютеин (10 мг), зеаксантин (1 мг) и АСТ (4 мг) избирательно улучшали центральную дисфункцию сетчатки (0°– 5°), однако в более периферических (5°–20°) областях сетчатки функциональных изменений не было. Другое двухлетнее РКИ показало, что пероральный прием лютеина/зеаксантина в сочетании с дополнительными каротиноидами (АСТ) может клинически улучшить и стабилизировать остроту зрения, контрастную чувствительность и зрительную функцию у пациентов с ВМД. Однако в вышеупомянутых исследованиях использовались смеси каротиноидов, включающие АСТ, и прямых исследований, демонстрирующих клиническую эффективность АСТ, не проводилось.

Было проведено три клинических исследования для изучения механизма АСТ в защите зрительных функций. Прием АСТ мог влиять на уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в водянистой влаге благодаря его антиоксидантным эффектам за счет повышения активности поглощения O 2 и подавления продукции пероксида. Более того, в этих предыдущих исследованиях сообщалось, что влияние АСТ на уровень VEGF и антиоксидантную активность различалось в зависимости от пола. Уровень VEGF в водянистой влаге самок регулировался общей степенью окисления. Кроме того, AST влияет на поглощение O 2 .- и участвует в регуляции уровня VEGF в водянистой влаге самок. Сайто и др. подтвердили, что АСТ увеличивала скорость хориоидального кровотока в макулярной области, улучшала местное кровообращение в глазах и улучшала глазное кровообращение. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 20 здоровых субъектов принимали 12 мг АСТ в день в течение четырех недель. Это исследование показало, что АСТ значительно увеличивает хориоидальный кровоток без побочных эффектов; однако до сих пор неизвестно, является ли этот эффект временным или постоянным.

3.2. Исследование на животных in vivo

Многочисленные исследования на животных дополнительно подтвердили защитное действие АСТ на глаз и его эффективность в профилактике глазных заболеваний, начиная с поверхности глаза и заканчивая глазным дном, включая СЛП, фототоксический кератит, катаракту, диабетическую ретинопатию, ARMD, ишемическое повреждение сетчатки и другие заболевания глаз.

В нормальных условиях роговица поглощает большую часть УФ-В и УФ-С излучения и защищает внутреннюю часть глаза от повреждающего воздействия УФ-излучения. Превышение пороговых уровней УФ-В может вызвать воспаление роговицы; это называется фотокератитом, который появляется через 6-12 часов после воздействия. Задействованные механизмы включают окислительный стресс, повреждение ДНК и активацию рецепторов смерти, все из которых приводят к апоптотической гибели клеток. Недавно Ленников с соавт. сообщили, что местное введение АСТ обеспечило успешную профилактику УФ-индуцированного фотокератита у мышей. АСТ защищали эпителий роговицы дозозависимым образом, ингибируя продукцию АФК и NF- κ.Экспрессия B, дальнейшее ингибирование воспаления. Противовоспалительная активность АСТ может быть связана с его антиоксидантной активностью. Кроме того, они обнаружили, что AST может подавлять фототоксичность в культивируемых эпителиальных клетках роговицы мыши (TKE2) дозозависимым образом. Он предотвращает апоптоз клеток TKE2, ингибируя активацию NF- kB и уменьшая окислительный стресс. Это говорит о том, что АСТ может быть кандидатом на лечение вредного воздействия УФ-облучения с лучшими клиническими преимуществами по сравнению с другими молекулами. Харада и др. дали аналогичные результаты. АСТ защищает клетки эпителия роговицы, снижая уровень АФК и ингибируя NF- κ.Активация B и индуцированный каспазой-3 апоптоз. Воспаление уменьшалось за счет снижения экспрессии циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), TNF- α и CD45 в ткани роговицы. Защитное действие АСТ на УФ-кератит у людей не доказано, и необходимы дальнейшие исследования.

Катаракта является основной причиной слепоты и важной причиной слабовидения во всем мире. Механизм развития катаракты четко не определен. Это многофакторное заболевание, основной причиной которого может быть окислительный стресс. Окислительное повреждение белков хрусталика является основным фактором образования катаракты. Под действием внешних вредных или повреждающих факторов (ультрафиолетовое облучение, лекарственные препараты, изменение состояния собственного метаболизма) избыточная продукция свободных радикалов и нарушение системы антиоксидантной защиты вызывают апоптоз клеток эпителия хрусталика, агрегацию белков хрусталика, увеличение отношения нерастворимого белка к растворимому белку. , нарушение барьерной функции капсулы хрусталика. Эти изменения способствуют возникновению и развитию катаракты. Наше исследование показало, что АСТ снижает уровни глутатиона (GSH), СОД и КАТ и повышает уровень малонового диальдегида (МДА) и конечных продуктов гликирования (КПГ) в хрусталике крыс с СД I типа. АСТ также улучшала нарушенные морфологические изменения и оказывала защитное действие на диабетическую катаракту. Положительное влияние АСТ на катаракту также исследовали на других экспериментальных моделях животных. Было продемонстрировано, что лечение АСТ снижает помутнение хрусталика и предотвращает развитие и прогрессирование стероид-индуцированной катаракты на моделях куриных эмбрионов. Исследователи также показали, что АСТ снижает уровень глутатиона в хрусталике. Рекомендуется провести дальнейшие исследования механизма действия АСТ при лечении катаракты.

Как упоминалось выше, влияние АСТ на ВМД широко изучалось в клинических исследованиях. Патогенез также был дополнительно изучен. В исследовании на животных in vivo изучалось влияние АСТ на повреждение клеток фоторецепторов, вызванное светом и патологическим ангиогенезом сетчатки. С возрастом кумулятивное фотоповреждение и восприимчивость сетчатки приводят к накоплению АФК и значительному снижению ферментов, таких как СОД, КАТ и GPx. Томохиро и др. сообщили, что АСТ защищает фоторецепторные клетки в дозе 100 мг/кг и ингибирует дисфункцию сетчатки с точки зрения потери электроретинограммы (ERG) и внешнего ядерного слоя (ONL), а также снижает экспрессию апоптотических и 8-OHdG-положительных клеток, индуцированную воздействие света через его механизм антиоксидантного действия. Более того, AST защищал от увеличения количества PI-позитивных клеток и внутриклеточной активности ROS в клетках сердцевины сетчатки. Патологическая неоваскуляризация сетчатки является еще одной важной причиной хориоидальной неоваскуляризации (CNV) и AMD. Оцука и др. обнаружили возможность добавления AST в качестве терапевтической стратегии для подавления CNV-ассоциированного ARMD у мышей C57BL/6J. АСТ может также подавлять экспрессию VEGF, который можно использовать в качестве потенциального пищевого препарата для профилактики или лечения дисфункции сетчатки у пациентов с диабетом. AST может блокировать активацию и транслокацию HIF1 α и XBP1, индуцированную высоким содержанием глюкозы или CoCl, и подавлять экспрессию HIF1 α и XBP1. Кроме того, AST защищал дезинтеграцию белков плотного контакта зоны окклюзии-1 (ZO-1) в РПЭ и снижал проницаемость клеток РПЭ, вызванную ртутью или гипоксией. Кроме того, интравитреальное и внутрибрюшинное введение АСТ может как ингибировать пролиферацию эндотелиальных клеток сетчатки, так и оказывать антиангиогенный эффект. AST также предлагает независимое от дозы снижение митохондриальных повреждений и дозозависимое ингибирование апоптоза в модели новорожденных мышей HIR. Наиболее эффективным путем, по-видимому, является интравитреальное введение высоких доз АСТ. В заключение, AST может защитить слой RPE от окислительного повреждения и предотвратить образование CNV, тем самым задерживая возникновение и развитие ARMD. Эти результаты могут обеспечить большие успехи в лечении такого заболевания.

Диабетическая ретинопатия (ДР) является одним из важных и частых микрососудистых осложнений сахарного диабета (СД). Сообщается, что это одна из основных причин слепоты и нарушений зрения у взрослых. Окислительный стресс и воспаление являются двумя определяющими факторами в инициации и прогрессировании ДР. Высокое потребление кислорода делает сетчатку более уязвимой к окислительному стрессу. Таким образом, индуцируемый АФК апоптоз в ганглиозных клетках сетчатки или фоторецепторных клетках играет важную роль в развитии ДР. Это увеличивает высвобождение воспалительных цитокинов за счет активации NF- kB. Yeh сообщил, что АСТ значительно снижает уровни медиаторов окислительного стресса (8-OHdG) и медиаторов воспаления, таких как молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP-1) и фракталкин (FKN). ). Кроме того, АСТ также увеличивает уровни ферментов антиоксидантной защиты, таких как НО-1, и ингибирует активность NF- kB , что способствует высвобождению медиаторов воспаления, что указывает на то, что АСТ может быть полезной пищевой добавкой для остановки прогрессирования ДР и предотвратить потерю зрения у пациентов с диабетом в сетчатке крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином. Точно так же Baccouche et al. обнаружили, что краткосрочное лечение AST ослабляет глиальную дисфункцию и способствует экспрессии маркера окислительного стресса HO-1, снижая глиальную реактивность в диабетической сетчатке крыс и проявляя защитный эффект. Однако кратковременное введение АСТ не восстанавливало экспрессию маркера ганглиозных клеток сетчатки, Brn3a, и синаптофизина, маркера пресинаптических пузырьков. AST улучшал колебательные потенциалы (OPs) и уменьшал апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (RGCs) и ингибировал повышение уровней MDA и 8-OHdG; он показал антиоксидантный эффект в сетчатке мышей db/db.

Ишемия сетчатки является распространенным клиническим состоянием, которое часто приводит к ухудшению зрения и слепоте. Ишемия сетчатки и зрительного нерва участвует в патогенезе основных заболеваний сетчатки, таких как ВМД, ДР и глаукома. Ишемия индуцирует высвобождение нейротрансмиттеров, что вызывает деполяризацию мембран, увеличение внутриклеточной концентрации кальция и продукцию оксида азота (NO) и АФК. Когда АФК, такие как супероксидные анион-радикалы, продукт их дисмутации H2O2 и гидроксильные радикалы, вырабатываются в избытке, они вызывают гибель клеток. В настоящем исследовании пероральное введение АСТ в дозе 100 мг/кг значительно предотвращало ишемическое повреждение клеток сетчатки. Оцука и др. продемонстрировали защитные эффекты АСТ против гистологического повреждения сетчатки после ишемии или реперфузионного повреждения. AST увеличивает количество RGC и толщину внутреннего плексиформного слоя (IPL) и внутреннего ядерного слоя (INL) за счет снижения продукции ROS. Пероральное введение АСТ может быть эффективным средством защиты от нейродегенерации при ишемической ретинопатии.

Глаукома — хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся высоким внутриглазным давлением, которое является основной причиной слепоты во всем мире. Это может привести к апоптозу ГКС и постепенной потере аксонов зрительного нерва, что в дальнейшем вызывает дефекты поля зрения у пациентов с глаукомой. AST уменьшал повреждение сетчатки окислительным стрессом, активируя путь Nrf2/HO-1, тем самым ингибируя апоптоз RGC и защищая целостность структуры сетчатки. Более того, Ли и соавт. сообщили, что АСТ может значительно облегчить симптомы у пациентов во время адъювантного лечения острой глаукомы. Корт и др. также обнаружили, что AST оказывает защитное действие на сетчатку у крыс с повышенным внутриглазным давлением (EIOP). Амплитуда зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) Р100 в опытной группе возвращалась к контрольным значениям после лечения АСТ. АСТ оказывает ингибирующее действие на апоптоз ГКС, демонстрируя защитный эффект АСТ при глаукоме и других нейропатиях зрительного нерва. АСТ оказывает антиоксидантное и нейропротекторное действие на ингибирование дегенерации RGC и дегенерации сетчатки в мышиной модели NTG, что указывает на то, что AST может быть потенциальным терапевтическим агентом для лечения глаукомы.

В нескольких исследованиях оценивалась токсичность лекарств для сетчатки, вызванная противоопухолевыми препаратами и увеитом. Цисплатин (CIS) широко используется для лечения различных типов рака, таких как рак головы, шеи, яичников, яичек, молочной железы и мелких клеток легких. Тем не менее, как редкое состояние, его токсичность для сетчатки указывается в нескольких отчетах о случаях, и его механизм до сих пор неясен. Финдык и др. обнаружили, что лечение AST снижало повышение уровней MDA, eNOS и 8-OHdG и увеличивало уровни экспрессии GSH в сетчатке крыс после введения CIS. Однако противоопухолевый эффект CIS объясняли образованием аддуктов ДНК, накоплением АФК, перекисным окислением липидов и усилением митохондриального стресса. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных доз АСТ для защиты тканей сетчатки без ущерба для основной цели КИС-терапии в будущем. Что касается сосудистой оболочки глаза, то существует всего несколько исследований влияния АСТ на увеит. Исследования показали, что АСТ может значительно снижать количество инфильтрирующих клеток в передней камере и концентрацию белка, NO, TNF- α и простагландина E2 (PGE2) в водянистой влаге крыс с эндотоксин-индуцированным увеитом (EIU). Количество активированных NF- κB-позитивных клеток было меньше в радужно-цилиарных телах, что свидетельствует о том, что AST уменьшает воспаление глаз в глазах с EIU за счет подавления провоспалительных факторов и ингибирования NF-κB- зависимого сигнального пути. АСТ также оказывает противовоспалительное действие на сосудистую оболочку.

4. Вывод

АСТ, как натуральный экстракт с сильным антиоксидантным действием, может задерживать развитие многих заболеваний и защищать несколько органов всего тела. Токсикологический анализ показал, что соединение обладает хорошей безопасностью и биодоступностью [ 93]. Хотя AST официально не одобрена EFSA или FDA, у нее огромный потенциал на мировом рынке товаров для здоровья. АСТ является перспективным офтальмологическим препаратом. Большинство офтальмологических заболеваний, таких как синдром сухого глаза, кератит, катаракта и возрастная дегенерация желтого пятна, связаны с окислительным стрессом и воспалением, которые приводят к образованию реактивных интермедиатов и клеточному апоптозу. Кроме того, ультрафиолетовое излучение, химиотерапия и другие процессы могут вызывать апоптоз клеток сетчатки. В этой статье мы рассмотрели защитный механизм АСТ при офтальмологических заболеваниях (рис. 1 ). Будут полезны дальнейшие углубленные исследования с использованием животных моделей или клеточных линий.